Odpowiedź: Związki chemiczne zawarte w soku grejpfruta (tj. flawonoidy i furanokumaryny) wywierają hamujący wpływ na metabolizm niektórych leków w organizmie człowieka. Powoduje to zwiększenie stężenia substancji farmakologicznie czynnych prowadząc do wystąpienia / nasilenia działań niepożądanych, charakterystycznych dla danej grupy lekowej. Alternatywnie, jeśli mowa o prolekach, mechanizm będzie prowadził do pojawienia się w organizmie większych ilości substancji nieaktywnej, niewykazującej działania farmakologicznego.
Dlaczego tak się dzieje?
Streszczenie
Leki są ksenobiotykami, czyli substancjami obcymi dla organizmu, który nie ma zdolności do ich produkcji. Substancje lecznicze, w większości przypadków, posiadają dobrze zdefiniowaną cząsteczkę chemiczną, która między innymi, poprzez łączenie się ze strukturami docelowymi narządów i tkanek, wywiera określone działanie farmakologiczne, ale też toksyczne.
Organizm wykształcił wiele sposobów na radzenie sobie z substancjami obcego pochodzenia. W odniesieniu do leków mamy na myśli cały szereg reakcji biotransformacji, które modyfikują cząsteczki chemiczne związków leczniczych prowadząc do powstania nowych, mniej lipofilnych metabolitów, które będą łatwiej eliminowane z organizmu. Jak wspomniano biotransformacja składa się z wielu różnych procesów chemicznych, które można podzielić na reakcje fazy pierwszej (utlenianie, redukcja, hydroliza) oraz na reakcje fazy drugiej (reakcji sprzęgania)1.
Przedmiotem tego artykułu nie jest obszerne rozpisywanie się na temat wszystkich reakcji metabolizmu leków, dlatego zajmiemy się tylko i wyłącznie meritum zadanym w tytule: “Dlaczego podczas brania leków nie pijemy soku z grejpfruta?”.
Reakcje utleniania ksenobiotyków należą do najważniejszych procesów detoksykacyjnych przyjmowanych leków. Enzymy katalizujące reakcje utleniania to: oksydazy, monooksygenazy i dioksygenazy. Obszerna grupa leków metabolizowana jest przy udziale mikrosomalnych monooksygenaz o typie cytochromu P4501. Ale, że jak? Już tłumaczę. Cytochromy to białka posiadające w swojej strukturze hem (niebiałkowy element, którego rola, w tym przypadku, polega na przenoszeniu elektronów). Dzięki zawartości hemu cytochromy zaliczane są do hemoprotein a ich funkcją jest transport elektronów w łańcuchu oddechowym. Cytochromy P450 to grupa białek (enzymów), które utleniają toksyczne związki (ksenobiotyki, leki) do mniej toksycznych metabolitów (ewentualnie, w przypadku nieaktywnych proleków, umożliwiają ich przekształcenie do aktywnych metabolitów)2. Człon “P450” w ich nazwie pochodzi od maksimum absorpcji światła jakie wykazują przy długości fali równej 450 nm. Jak wspomniano istnieje wiele enzymów CYP450, które są kodowane przez różne geny. Występują one (enzymy) przede wszystkim w wątrobie ale i w innych miejscach organizmu: w przewodzie pokarmowym, płucach, mózgu. W naszym przypadku najważniejszy będzie izoenzym CYP3A4.
Sok grejpfrutowy zawiera wiele różnych substancji. Dowiedziono, że obecne w soku grejpfrutowym flawonoidy (z naryngeniną, występującą w dużych ilościach) oraz furanokumaryny (bergamottyna i jej pochodna 6-7-dihydroksyybergamottyna) hamują CYP3A4 głównie w tkance jelit aniżeli w wątrobie[3, 4, 5]. Mechanizm tego procesu polega na szybkiej i nieodwracalnej inhibicji CYP3A4 poprzez przyspieszenie rozpadu tych enzymów jak również poprzez obniżenie translacji odpowiednich białek z mRNA. Sok grejpfrutowy powoduje zmniejszenie poziomu CYP3A4 o 47% w ciągu czterech godzin od jego wypicia, czego rezultatem jest zwiększenie biodostępności leków na czas 24 godzin6. Biodostępność jest parametrem określającym ilość leku jaka przedostaje się do krwi wraz z szybkością tego procesu. Taki długi czas inhibicji CYP3A4 spowodowany jest koniecznością resyntezy tego enzymu de novo lub wymiany enterocytów7.
Istnieją opracowania naukowe opisujące działanie soku grejpfrutowego na inne mechanizmy transportu leków. Sok grejpfrutowy może wpływać na glikoproteinę P (Pgp) jako aktywator lub inhibitor[8, 9, 10]. Hamujące działanie soku wykazano również względem białka transportowego MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2)9. Oba systemy transportowe odpowiedzialne są między innymi za usunięcie leku z enterocytów z powrotem do światła jelita.
Podsumowując składniki soku grejpfrutowego hamują aktywność CYP3A4 głównie w nabłonku jelitowym. Zmniejszają tym samym efekt pierwszego przejścia co skutkuje pojawieniem się w organizmie leku w większej ilości. Jeśli mówimy o substancjach leczniczych, które wykazują działanie farmakologicznie w swojej podstawowej formie to skutkiem będzie zwiększenie ilości takiej substancji w organizmie, wzrost jej siły działania i większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych lub przedawkowania. Jeśli natomiast mamy na myśli proleki, czyli związki chemiczne nieaktywne, których aktywacja zachodzi dzięki procesom metabolizmu, to działanie soku grejpfrutowego będzie polegało na zmniejszeniu powstawania aktywnego farmakologicznie metabolitu i spadek działania samego leku.
A teraz najważniejsze. Podczas brania jakich leków należy ograniczać spożycie soku grejpfrutowego?
Substancje metabolizowane przez CYP3A4 w organizmie / Substraty CYP3A4 (wg. Farmakologia i Toksykologia, Mutschler 2016):
Leki przeciwhistaminowe: Astemizol, Terfenadyna
Leki przeciwgrzybicze: (azolowe): Itrakonazol (Itrax), Worikonazol (Vfend)
Benzodiazepiny: Alprazolam (Alprox, Alpragen, Afobam, Zomiren, Xanax), Diazepam (Relanium), Midazolam (Dormicum)
Blokery kanałów wapniowych: Amlodypina (Amlozek, Amlopin), Diltiazem (Dilzem, Oxycardil), Werapamil (Isoptin)
Inhibitory proteazy wirusa HIV: Ritonawir, Sakwinawir,
Statyny: Atorwastatyna (Atoris, Atorvasterol, Atrox), Lowastatyna (Lowastatyna Lovastin, Lovasterol), Simwastatyna (Simvacard, Simvacor, Zocor)
Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna (Sandimmun), Takrolimus (Protopic)
Antybiotyki: Klarytromycyna (Klacid, Fromilid), Erytromycyna (Aknemycin)
Neuroleptyki: Aripiprazol (Abilify, Aryzalera, Apra), Haloperydol, Kwetiapina (Kventiax, Pinexet), Risperidon (Rispolept, Orizon, Speridan)
Opioidy: Fentanyl, Metadon
Środki nasenne: Zolpidem (Nasen, Polsen, Stilnox, Zolpic, Apo-Zolpin, Onirex) Zaleplon (Morfeo)
Środki przeciwkaszlowe: Dekstrometorfan (Acodin, Robitussin, Tussi Drill)
Glikokortykosteroidy: Deksametazon
Środki stosowane w przeroście gruczołu krokowego: Finasteryd (Finaster, Apo-Fina)
Środki zwiększające erekcję: Sildenafil (Viagra, Maxon, Mensil, Maxigra, Maxigra Go, Inventum)
Inne: Propranolol, Kofeina, Kokaina
~Spardovsky
1 Mutschler. 2016. Farmakologia i Toksykologia. Wydanie 4. MedPharm.
2 https://biotechnologia.pl/
3 Kane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc. 2000;75:933–942.
4 Schmiedlien-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, et al. Mechanisms of enhanced oral availability of CYP3A4 substrates by grapefruit juice constituents: decreased enterocyte CYP3A4 concentration and mechanism-based inactivation by furanocoumarins. Drug Metab Dispos. 1997;25:1228–1233.
5 Lundahl J, Regardh CG, Edgar B, Johnsson G. Effects of grapefruit juice ingestion-pharmacokinetics and hemodynamics of intravenously and orally administered felodipine in healthy men. Eur J Clin Pharmacol. 1997;25:139–145. doi: 10.1007/s002280050263.
6 Lundahl J, Regardh CG, Edgar B, Johnsson G. Relationship between time of intake of grapefruit juice and its effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of felopdipine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1995;49:61–67. doi: 10.1007/BF00192360.
7 Bailey DG, Dresser GK. Interaction between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cadriovasc Drugs. 2004;4:281–297. doi: 10.2165/00129784-200404050-00002.
8 Soldner A, Christians U, Susuanto M, Wacher VJ, Silverman JA, Benet LZ. Grapefruit juice activates P-glycoprotein-mediated drug transport. Pharm Res. 1999;16:478–485. doi: 10.1023/A:1011902625609.
9 Honda Y, Ushigome F, Koyabu N, Morimoto N, Shoyama Y, Uchiumi T, Kuwano M, Ohtani H, Sawada Y. Effects of grapefruit juice and orange juice components on P-glycoprotein- and MRP2-mediated drug efflux. Br J Pharmacol. 2004;143:856–864. doi: 10.1038/sj.bjp.0706008.
10 Romiti N, Tramonti G, Donati A, Chieli E. Effects of grapefruit juice on the multidrug transporter P-glycoprotein in the human proximal tubular cell line HK-2. Life Sci. 2004;76:293–302. doi: 10.1016/j.lfs.2004.06.015.